GAL Complex de turmeric, 60 capsule
Referinta: GL043
Un extract de turmeric natural, solubil în apă, îmbogățit polizaharide de turmeric și care conține și curcuminoizi și turmeroni, tratat cu tehnologia FenuMAT™
Tehnologia FenuMAT™ este un sistem hidrocoloid reversibil, pe bază de fibră de galactomanan, care conține ngrediente naturale și care este o nouă generație a tehnologiilor lipozomale și de coloizi similare. CurQfen® este un extract de turmeric procesat în acest mod, ceea ce face ca majoritatea curcuminoidelor să se păstreze în organism forma lor activă, liberă, spre deosebire de soluțiile anterioare. Până și în cadrul unor cercetări independente a depășit cu mult toate soluțiile anterioare.Proprietarii acestei tehnologii au integrat în CurQfen®-ul modificat solicitat de noi și ingredientele active ale uleiului esențial de turmeric
Toate datele sunt transmise securizat.
Livrare rapidă in toata țara.
Dozare: Recomandăm consumul a 1-3 capsulă pe zi, în timpul mesei.
Nu depășiți doza zilnică recomandată! Suplimentele alimentare nu înlocuiesc o dietă echilibrată, mixtă și un stil de viață sănătos. A nu se lăsa la îndemâna copiilor!
Înainte de a compara diferitele materii prime/preparate din extract de turmeric utilizate în diferite compoziții în prezent, pentru a arăta de ce am ales CurQfen ca bază pentru noul nostru produs, voi rezuma pe scurt principalele diferențe dintre produsul nostru anterior cu turmeric GAL BioCurcumină+ (Forte) și noul GAL CurQfen+Turmarin, subliniind care dintre ele este mai bine să fie administrat.
Descrierea GAL BioCurcumină+ (Forte) poate fi găsită aici: https://www.galvitamin.ro/GAL-Bio-curcumina-Forte
Ambele produse sunt fabricate din ingrediente 100% naturale. Atât CurQfen®, cât și BCM-95® se bazează pe preparate de turmeric și au la bază o serie de studii clinice, care demonstrează efectele lor numeroase (BCM-95 are mai multe cercetări în spate, deoarece se află pe piață de mai mult timp). Ambele sunt capabile să crească nivelul așa-numitului curcuminoid liber din sânge, care este un indicator al efectelor produselor pe bază de turmeric, aproape în aceeași măsură (însă CurQfen are, în acest sens, mai multe studii, studii de o calitate mai bună). Din acest punct de vedere, ambele sunt cu doi pași înaintea produselor concurente. În cazul CurQfen® s-a dovedit, prin măsurători directe, și faptul că acesta ajunge la toate organele/celulele noastre, cu o eficacitate ridicată, existând însă măsurători indirecte și pentru BCM-95®. Toate acestea vor fi detaliate mai târziu, în descriere...
Cea mai relevantă diferență între BCM-95 și CurQfen® este că, în cazul CurQfen®, o cantitate de doar 250 mg (din care 91 mg este curcuminoid) va produce niveluri ridicate de curcuminoizi liberi în sânge timp de peste 8 ore, ceea ce va permite substanței să ajungă în toate organele/țesuturile/celulele noastre, inclusiv în creier. În comparație, niveluri atât de ridicate de curcumină liberă în sânge au fost demonstrate doar la 2000 mg în cadrul măsurătorilor BCM-95, deși doze mai mici nu au fost încă testate. Atunci când sunt administrate în doze mari (1-2 g), acestea cresc în aceeași măsură nivelurile sanguine ale substanței active libere, dar atunci când sunt administrate în doze mici, efectul corespunzător (niveluri ridicate și prelungite ale curcuminoidelor libere în sânge) este demonstrat în prezent numai în cazul CurQfen®.
Prin urmare, pentru cei care ar administra doar 1-2 capsule pe zi dintr-unul dintre produsele noastre cu turmeric, recomand în schimb CurQfen®+Turmacin®. Deoarece aceasta reușește să introducă în sânge, în mod eficient, chiar și cantități mici de substanță activă, este posibil să nu provoace probleme digestive pentru cei care au avut astfel de probleme cu turmericul sau cu alte produse ale noastre (de exemplu, scaune moi sau arsuri la stomac). În plus, dacă cineva are o problemă cu tractul digestiv, dar ar administra extract de turmeric pentru efectul său sistemic, aș recomanda, de asemenea, un produs care conține CurQfen® în locul BCM-95, deoarece CurQfen® este valorificat aproape în același mod de toată lumea, indiferent de starea tractului digestiv și de orice altceva, cu variații minime. De fapt, se absoarbe chiar și prin piele (dar nu este recomandat să fie folosit în acest mod).
Principalele substanțe active din turmeric sunt curcuminoidele. Dintre cele 3 tipuri de curcuminoide pe care le conține, curcumina este cea mai importantă. Pe lângă curcuminoizi, turmericul conține și componente de ulei esențial, dintre care cele mai puternice sunt turmeronele aromatice. Aceștia îmbunătățesc, de asemenea, valorificarea curcuminoizilor, dar au și ei înșiși efecte benefice, de exemplu, ca agenți antiinflamatori. Pe lângă curcuminoide și componentele uleiului esențial (turmerone), turmericul conține și polizaharide hidrosolubile și antiinflamatorii, care s-au dovedit a fi eficiente în problemele articulare, asemănătoare curcuminei. Curcuminoizii sunt, prin urmare, cei mai studiați și mai puternici constituenți ai turmericului, dar sunt utile și componentele uleiului esențial (turmeronele aromatice) și polizaharidele hidrosolubile ale turmericului.
Ca în cazul tuturor formelor de furnizare a substanțelor active, eficacitatea unui preparat de turmeric este determinată de măsura în care substanța activă (în acest caz, în principal curcuminoidele) ajunge la organele/țesuturile/celulele asupra cărora poate avea un efect pozitiv. În cazul majorității extractelor de turmeric, substanțele active ajung doar în celulele intestinelor și ale ficatului, nu și în celulele altor organe/țesuturi și, adesea, nici măcar în fluxul sanguin. Prin urmare, acestea nu pot acționa decât asupra tractului intestinal și a ficatului. Curcuminoidele sunt cele mai greu de transmis la creier (ca și alte substanțe active în general), astfel încât capacitatea de a le livra în mod eficient în diferite zone ale creierului este cel mai bun indicator al capacității unui preparat de a livra substanțele sale active în diferite celule din organism, având astfel un efect peste tot.
Să analizăm etapele de valorificare a curcuminoidelor:
1) Curcuminoizii trec cu greu prin peretele intestinal, deoarece așa-numita P-glicoproteina îi "împinge" în mod repetat înapoi în tractul intestinal, deci nu pot ajunge în fluxul sanguin. [https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jmf.2011.1845]
2) Curcuminoidele, ca toți polifenolii și multe alte substanțe active, sunt recunoscute de organism ca fiind substanțe străine și, prin urmare, sunt excretate cât mai repede posibil. Ficatul face acest lucru prin transformarea (conjugarea) curcuminoizilor, adică prin combinarea lor cu acidul glucoronic și, în proporții mici, cu sulfatul.
Se formează mono- și di-glucoronați de curcuminoide respectiv sulfați de curcuminoide. Acestea sunt molecule mari care nu pot intra în celule și cu siguranță nu pot traversa bariera hematoencefalică. De asemenea, acestea nu au niciun efect pozitiv. Numai curcuminoidele în forma lor liberă au efect și sunt capabile să pătrundă în celule și să traverseze bariera hematoencefalică pentru a ajunge în creier. [Ireson et al, 2001; Pal et al, 2014; Shoji et al, 2014; Choudhari et al, 2015; Begum et al, 2008]
3.) Livrarea curcuminoizilor liberi către țesuturi/celule și în celulele acestora (și în nucleele celulelor) este cea care contează în final. Acest lucru se întâmplă cu atât mai eficient cu cât putem menține concentrația de curcuminoizi liberi din sânge peste un anumit nivel (aproximativ 30ng/ml). De asemenea, studii recente au arătat că acest lucru este și o funcție a raportului dintre curcuminoidele libere și curcuminoidele conjugate (indicele Free Curcuminoid Ratio - FCR). Cu cât este mai mare cea liberă și mai mică cea conjugată, cu atât mai bine. [Krishnakumar et al, 2015; Kumar et al, 2016; Szymusiak et al, 2016]
Pentru a rezolva prima problemă, au fost dezvoltate numeroase soluții: CurcuWin®, HyroCurc®, NovaSol®, TheraCurcumin®, Meriva® etc. Toate în zadar, deoarece nu reușesc să crească nivelul de curcuminoizi liberi în sânge, cel puțin până în prezent. (Probele de sânge prelevate au fost tratate cu enzimele glucoronidază (și sulfatază) înainte de a fi analizate pentru curcuminoide în fiecare caz, iar rezultatele au fost interpretate ca fiind nivelurile de curcumină din studiu.
Desigur, cei care se pricep vor observa aceste „nereguli” în secțiunile „methods/preparation/analytical methods” ale studiilor... Deci, atunci când citim afirmații precum „valorificarea de 100 de ori mai mare” și altele asemănătoare, acestea se referă, de obicei, la cât de mult cresc, în sânge, nivelurile de conjugate de curcumină complet ineficiente. Este o exagerare, așa că este păcat să ne oprim la aceste preparate.
În ceea ce privește cea de-a doua problemă, am găsit doar 5 extracte de turmeric (datare: martie 2022) cu efecte de creștere a nivelului de curcuminoide libere dovedite clinic și îmbunătățite în comparație cu extractele de curcuminoide "de câmp" cu 95%. Doar două dintre acestea cresc în mod semnificativ acest nivel: CurQfen® și BCM-95. (Longvida® crește, de asemenea, dar abia atinge concentrația minimă care este deja eficientă pentru livrarea către celulele creierului. CurcuGen® și BioCurc®, după cum vom vedea imediat, sunt doar o șmecherie cu cifrele, deoarece nivelurile de sânge pe care le ating sunt de aproximativ 1000 de ori mai mici decât la ceilalți , adică egal cu 0).
Este o practică obișnuită în rândul producătorilor de materii prime să compare efectul de stimulare a curcuminei libere a produsului lor cu curcuminoidul „obișnuit” (neformulat) de 95% din teste. Acest lucru este problematic, deoarece efectul administrării de curcuminoid simplu, neformulat 95%, asupra nivelului de curcuminoide libere din sânge este foarte individual, diferind în fiecare studiu. De obicei zero sau aproape de zero, dar uneori destul de "tolerabil". Aceasta este o mare oportunitate pentru înșelăciune, deoarece, dacă se compară, în cadrul unei serii de teste, nivelurile din sânge obținute cu un produs formulat (pentru o valorificare sporită) cu nivelurile din sânge obținute cu un produs neformulat cu curcuminoide, în care primul a obținut, de exemplu, 3ng/ml (ceea ce este practic nimic), iar al doilea 0,03 ng/ml, se poate declara o absorbție de 100x. Iar pentru alții, să zicem 300ng/ml (ceea ce este bine) cu cel formulat, dar pentru cel neformulat, acei subiecți au raportat doar 10ng/ml (ceea ce este aproape nimic), atunci ei comunică doar o absorbție de 30x, când de fapt sunt de 100x mai eficienți decât produsul pentru care au comunicat o absorbție de 100x. Voi demonstra acest lucru cu exemple concrete în cele ce urmează. [Schiborr et al, 2014]
Cea de-a treia problemă, livrarea efectivă la țesuturile/organele/celulele țintă, a fost abordată doar de CurQfen. Numai CurQfen s-a dovedit a fi capabil să livreze curcumina într-o mare măsură în diferite organe/țesuturi (inclusiv în creier și chiar în diferite zone ale creierului). [Krishnakumar et al, 2015; Kannan et al, 2021] Alternativ, pentru BCM-95 (cunoscut și sub numele de CurcuGreen/BioCurcumină), există un studiu recent care, deși a analizat în mod specific distribuția tisulară a curcuminei, a găsit, de asemenea, niveluri semnificative de curcumină în creier, printre alte organe, la rozătoarele care consumă BCM-95. [Manna et al, 2021]
În plus, doar CurQfen dispune de un studiu clinic la om care are un FCR de peste 1 (FCR=1,3), ceea ce îl face singurul produs/component de bază existent în prezent care livrează majoritatea (aproximativ 75%) curcuminoizilor pe care îi conține sub formă liberă în fluxul sanguin, permițând asimilarea imediată de către oricare dintre celulele noastre (inclusiv celulele creierului nostru datorită concentrației ridicate de curcumină liberă continuă de peste 100ng/ml) [Kumar et al, 2016]. În schimb, doar aproximativ 1% din preparatele de curcumină neformulate ajung în sânge sub formă liberă, ceea ce înseamnă că 99% sunt inutile. [Pan et al., 1999]
Pătrunderea CurQfen în creier a fost confirmată în studiile clinice realizate la om. Pentru că – bineînțeles – nu se poate lua o mostră de țesut cerebral de la cineva în cadrul unui studiu, studiile au analizat efectul acesteia asupra undelor cerebrale, care este un marker al pătrunderii în creier. Pe lângă efectul său asupra undelor cerebrale, a îmbunătățit și timpii de reacție audio-vizuale la subiecți (reducând timpii de reacție cu 30-36%). [Khanna et al, 2020]
Comparații:
Ar fi ușor să spunem că, din moment ce CurQfen este singurul cu studii care s-a măsurat FCR, precum și unul care a urmărit calea curcuminoizilor nu numai în sânge, ci și în țesuturi, CurQfen este singurul care poate livra curcuminoizi peste tot, iar toate celelalte produse sunt discutabile. Cu toate acestea, nu se poate trece cu vederea faptul că, chiar și studiile CurQfen au constatat că un nivel ridicat susținut (peste ore) de curcuminoide libere în sânge (peste 30ng/ml) este cel mai important factor pentru a asigura că curcuminoidele sunt livrate în mod adecvat la toate celulele din organism. Cu toate acestea, cele 5 baze de curcuminoide cu absorbție îmbunătățită deja menționate au studii în care au fost analizate nivelurile sanguine de curcumină liberă sau de curcuminoide libere ca răspuns la diferite doze. Să tragem o concluzie de aici. Acest lucru este complet obiectiv. Cu alte cuvinte, vedem care formulă de curcuminoide, la ce doză, a crescut nivelul de curcuminoide libere din sânge.
AUC (Area Under Curve) exprimă cantitatea totală de curcumin(oid) liber în sânge în timpul măsurătorii, în timp ce Cmax este concentrația maximă. Un alt parametru interesant este timpul de după doza administrată în care concentrația de curcumin(oizi) liber(i) a rămas peste 30ng/ml în sânge. Acesta este nivelul peste care toate celulele noastre (inclusiv celulele creierului) pot absorbi curcuminoidele. După cunoștințele noastre, acești trei parametri sunt cei mai importanți factori determinanți ai eficacității unui preparat de turmeric.
Voi trece prin cele 5 materii prime de curcuminoide concepute pentru o valorificare sporită care există astăzi și care au un test de măsurare a nivelului de curcumină liberă (oid).
CurcuGen®:
Acesta este un ingredient complet natural care conține doar turmeric și dioxid de siliciu. Acesta conține atât polizaharide solubile în apă, cât și componente ale uleiului esențial (turmerone) și curcuminoide. Există un singur studiu clinic care a măsurat efectul său asupra nivelului de curcumină liberă din sânge. [Panda, Kumar et al, 2021]
Doză: subiecților li s-au administrat 4 g de CurcuGen® (conținând 2000 mg de curcuminoide).
AUC (cantitatea totală de curcumină în sânge): 3 (ng/ml*h)
Cmax (concentrația maximă în sânge): 1 (ng/ml)
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nici un moment.
Rezumat: Are calitățile bune de a fi natural și cu spectru complet, dar nu-și poate exercita efectele decât asupra ficatului și a tractului intestinal, chiar și la doze extreme de 4 g.
BioCurc® (a nu se confunda cu BioCurcumină®):
O formulă cu un conținut scăzut de curcumină făcută cu diverși agenți tensioactivi care conține o mulțime de substanțe artificiale. Există doar un singur studiu clinic care a măsurat efectul său asupra nivelului de curcumină liberă din sânge [Stohs et al, 2018].
Doză: 400mg BioCurc® (64.6mg curcumină)
AUC: Aproximativ 15ng/ml*h (valoare inexactă din grafic)
Cmax: 2ng/ml
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nici un moment.
Rezumat: Full chimicale și aproape niciun efect așteptat pe baza indicatorilor, dincolo de ficat și tractul intestinal.
Longvida®:
Bază lipozomală de curcumină pe bază de lecitină/fosfolipide. S-a dovedit în studiile clinice că are efecte multiple.
Există un studiu privind efectul de stimulare a nivelului de sânge datorat curcuminei libere, în care au fost testate 4 doze diferite. [Gota et al, 2010]
Doza: 650mg AUC: 178 ng/ml*h Cmax: 22ng/ml
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nici un moment.
Doza: 2000mg AUC: 189 ng/ml*h Cmax: 33ng/ml
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nu există date exacte, probabil câteva minute.
Doza: 3000mg AUC: 302 ng/ml*h Cmax: 31ng/ml
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nu există date exacte, probabil câteva minute.
Doza: 4000mg AUC: 375 ng/ml*h Cmax: 41 ng/ml
Cât timp a menținut nivelul din sânge peste 30ng/ml? Nu există date exacte, probabil aproximativ 1 oră.
Rezumat: O formulă relativ naturală, deși conține câteva ingrediente nenaturale în afară de fosfolipide. S-a dovedit clinic că are o gamă largă de efecte. Dozele mari ating niveluri sanguine care permit ca efectele sale benefice asupra creierului să se exercite într-o perioadă scurtă de timp.
CurcuGreen® (cunoscut și sub alte două denumiri: BCM-95® și Bio-Curcumină®)
Acesta conține ingrediente derivate 100% numai din turmeric, mai exact nimic altceva decât curcuminoide (aproximativ 85-90%) și un ulei de esență de turmeric standardizat pentru un conținut ridicat de turmeronă aromatică. Acestea sunt "frământate" și micronizate. Nu conține polizaharidele hidrosolubile ale turmericului, dar este totuși "destul de complet", deoarece conține cele mai importante două polizaharide.
Aceasta este materia primă care a fost utilizată în majoritatea studiilor clinice cu materii prime de turmeric cu valorificare sporită. O gamă largă de efecte pozitive au fost dovedite clinic.
Deși există 2 studii privind efectele de creștere a nivelului sanguin al curcuminoizilor liberi, unul dintre ele trebuie exclus, deoarece nu a fost utilizat conform prescripțiilor: un studiu realizat de un producător concurent de BCM-95, în care BCM-95 a fost consumat pe stomacul gol. Acest lucru a fost făcut pentru a-l compara cu propriul lor produs, a cărui absorbție adecvată este favorizată de administrarea pe stomacul gol, în timp ce BCM-95 este favorizată de administrarea în timpul mesei. Este foarte nesportiv, ai putea spune că este trișare.
Într-un studiu, au fost testate două doze de 2 g, cu rezultate similare. Ambele au măsurat nivelurile de curcumină liberă. [Anthony et al, 2008]
Doză: 2000 mg
AUC: 3201 și 3975 ng/ml*h
Cmax: 457 și 689 ng/ml
Surse:
1. Ireson, et al. Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production. 2001. Cancer Research, 61, 1058–1064.
2. Pan, M. et al. Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice. Drug Metab. Dispos. 1999, 27 (4), 486–94.
3. Shoji M et al., Comparison of the effects of curcumin and curcumin glucuronide in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Food Chemistry. 2014, 151; 126-132.
4. Choudhury, Ambar K. et al. “Synthesis and Evaluation of the Anti-Oxidant Capacity of Curcumin Glucuronides, the Major Curcumin Metabolites.” Ed. Michael Breitenbach. Antioxidants 4.4 (2015): 750–767.
5. Schiborr, C., Kocher, A., Behnam, D., Jandasek, J., Toelstede, S. and Frank, J. (2014), The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol. Nutr. Food Res., 58: 516-527. doi:10.1002/mnfr.201300724
6. Krishnakumar IM, Abhilash Maliakel, Gopakumar G, Dinesh Kumar, Balu Maliakel, Ramadasan Kuttan: Improved blood–brain-barrier permeability and tissue distribution following the oral administration of a food-grade formulation of curcumin with fenugreek fibre. Journal of Functional Foods, Volume 14, 2015, Pages 215-225, ISSN 1756-4646 doi:10.1016/j.jff.2015.01.049.
7. Manna, J.; Dunbar, G.L.; Maiti, P. Curcugreen Treatment Prevented Splenomegaly and Other Peripheral Organ Abnormalities in 3xTg and 5xFAD Mouse Models of Alzheimer’s Disease. Antioxidants 2021, 10, 899. doi:10.3390/antiox10060899
8. Dinesh Kumar, Della Jacob, Subash PS, Abhilash Maliakkal, Johannah NM, Ramadassan Kuttan, Balu Maliakel, Veera Konda, Krishnakumar IM. Enhanced bioavailability and relative distribution of free (unconjugated) curcuminoids following the oral administration of a food-grade formulation with fenugreek dietary fibre: A randomised double-blind crossover study. Journal of Functional Foods, Volume 22, 2016, Pages 578-587, ISSN 1756-4646, doi:10.1016/j.jff.2016.01.039
9. Kannan, R. G., Abhilash, M. B., Dinesh, K., Syam, D. S., Balu, M., Sibi, I., & Krishnakumar, I. M. (2021). Brain regional pharmacokinetics following the oral administration of curcumagalactomannosides and its relation to cognitive function. Nutritional Neuroscience, 1–12. doi:10.1080/1028415x.2021.1913951
10. Aman Khanna, Syam Das S, R. Kannan, Andrew G. Swick, Cristina Matthewman, Balu Maliakel, Sibi P. Ittiyavirah & I. M. Krishnakumar (2020) The effects of oral administration of curcumin–galactomannan complex on brain waves are consistent with brain penetration: a randomized, double-blinded, placebo-controlled pilot study, Nutritional Neuroscience, doi:10.1080/1028415X.2020.1853410
11. Panda, Sanjib Kumar et al. “The enhanced bioavailability of free curcumin and bioactive-metabolite tetrahydrocurcumin from a dispersible, oleoresin-based turmeric formulation.” Medicine vol. 100,27 (2021): e26601. doi:10.1097/MD.0000000000026601
12. Sidney J. Stohs, Jin Ji, Luke R. Bucci & Harry G. Preuss (2018) A Comparative Pharmacokinetic Assessment of a Novel Highly Bioavailable Curcumin Formulation with 95% Curcumin: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study, Journal of the American College of Nutrition, 37:1, 51-59, doi:10.1080/07315724.2017.1358118
13. Gota VS, Maru GB, Soni TG, Gandhi TR, Kochar N, Agarwal MG. Safety and pharmacokinetics of a solid lipid curcumin particle formulation in osteosarcoma patients and healthy volunteers. J Agric Food Chem 2010;58(4):2095–9.
14. Antony B, Merina B, Iyer VS, Judy N, Lennertz K, Joyal S. A pilot cross-over study to evaluate human oral bioavailability of BCM-95CG (Biocurcumax), a novel bioenhanced preparation of curcumin. Indian J Pharm Sci 2008;70(4):445–9.
15. Krishnakumar IM; Abhilash Ravi; Dinesh Kumar; Ramadasan Kuttan; Balu Maliakel (2012). An enhanced bioavailable formulation of curcumin using fenugreek-derived soluble dietary fibre. , 4(1), 348–357. doi:10.1016/j.jff.2012.01.004
16. Pandaran Sudheeran, Subash; Jacob, Della; Natinga Mulakal, Johannah; Gopinathan Nair, Gopakumar; Maliakel, Abhilash; Maliakel, Balu; Kuttan, Ramadasan; IM, Krishnakumar (2016). Safety, Tolerance, and Enhanced Efficacy of a Bioavailable Formulation of Curcumin With Fenugreek Dietary Fiber on Occupational Stress. Journal of Clinical Psychopharmacology, 36(3), 236–243. doi:10.1097/jcp.0000000000000508